Протоколы иммуносупрессии. Екатеринбург, 18.10.2016 г. Общее состояние реципиента: — предшествующая иммуносупрессия (терапия.


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
Инфекции
после
трансплантации
почки

Борецкая

Е
.И.

отделение диализа

Свердловская Областная
К
линическая
Б
ольница №1

г. Екатеринбург

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

История развития трансплантологии


03.04.1933 г.
, Ю. Вороной, г. Херсон

23.12.1954 г.
, Дж.
Мюррей
, Дж. Мерил, г. Бостон


1978 г.


открытие отделения гемодиализа в г.
Екатеринбург

Первая трансплантация почки
21.11.1990 г.


Первая родственная
трансплантация 07.12.2000 г.

С
1993
года согласно приказу МЗ РФ №189

«
О дальнейшем развитии
трансплантологической

помощи
населению РФ»


центр
трансплантации почки и гемодиализа
СОКБ

1 является
межтерриториальным

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

IL
-
2R

TCR/

CD3

CD28

Nucleus

CNa+b, CM

IP
3

Ca
2+


NF
-
AT
c

NF
-
AT
n

Transkription z.B. IL
-
2

kinases

IL
-
2

TOR

PI3
-
K

cyclin/CDK

M

G1

S

G2

Механизм действия основных иммунодепрессантов

X

Циклоспорин,
Такролимус

1.
Signal

2.
Signal

3.
Signal

X

Микофенолаты
Азатиоприн
,

X

Базиликсимаб
,

даклизумаб

Сиролимус
,
Эверолимус

X

Белатасепт

X

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Современный арсенал

Екатеринбург, 18.10.2016 г.


Поликлональные

антитимоцитарные антитела


ATG
,
Тимоглобулин
,
АТГАМ


Моноклональные

антитимоцитарные антитела


Базиликсимаб
,
Даклизумаб
,
Алемтузумаб
,
Ритуксимаб
,
Экулизумаб


Ингибиторы кальцинейрина


Циклоспорин,
Такролимус


Ингибиторы
пуринового синтеза (микофенолаты)


Селлсепт
,
Майфортик


Антиметаболиты


Азатиоприн


Ингибиторы
пролиферативного
сигнала


Сиролимус
,
Эверолимус


Блокаторы ко
-
стимуляторного

сигнала


Белатасепт


Кортикостероиды


Протоколы
иммуносупрессии

Индукционная терапия


Солумедрол

(
метилпреднизолон
) 500
-
1000 мг



парентерально
интраоперационно


моноклональные

антитела


базиликсимаб

(
симулект
)


даклизумаб

(
зенапакс
)

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Протоколы
иммуносупрессии


Поддерживающая терапия:


циклоспорин

А или
такролимус
,



мофетила

микофенолат

или
микофеноловая

кислота


преднизолон



Терапия кризов отторжения

Пульс
-
терапия
метилпреднизолоном

1500


3000
г



Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Хронология инфекций после трансплантации

Нозокомиальные
,

Связанные с
хирургическими
вмешательствами,

Донор/реципиент

Активация латентных инфекций

Рецидивы инфекций, остаточные явления,

Оппортунистические инфекции

Инфекции
общепопуляционные

трансплантация

Реактивация инфекций реципиента

Перенос инфекций с донором

0
-

1 месяц

1
-

6 месяц

Более 6 месяцев

Динамическая оценка риска возникновения инфекций

Предсуществующие факторы
риска развития инфекционных
осложнений у пациентов при трансплантации органов

Общее состояние реципиента:

-
п
редшествующая иммуносупрессия (терапия
хронических заболеваний)

-
с
ахарный диабет

-
с
убоптимальный

нутритивный

статус

-
п
редсуществующая инфекция


Измененная бактериальная колонизация:

-
д
ооперационная антибиотикотерапия

-
д
лительная госпитализация


Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Периоперационные

факторы риска развития инфекционных
осложнений у пациентов при трансплантации органов

Хирургические:

-
д
лительность оперативного вмешательства и анестезии

-
повреждение трансплантата и/или длительная тепловая
ишемия

-
м
ассивные кровотечение/гемотрансфузия


Донорские:

-
б
актериемия, сепсис

-
н
ераспознанная инфекция трансплантата

-
м
икробная контаминация консервирующего раствора


Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Посттрансплантационные

факторы риска развития
инфекционных осложнений

Ведение реципиента после операции:

-
интубация, катетеры,
стенты

-
н
есостоятельность сосудистых и мочевых анастомозов

-
ж
идкостные образования, нежизнеспособные ткани

-
р
анняя ревизия, ретрансплантация

-
м
едикаментозная
нейтропения


Нозокомиальная инфекция:

-
д
лительная антибактериальная терапия

-
↑ антибиотикорезистентности


Иммуносупрессивная терапия:

-
и
ндукционная ИСТ (особенно


поликлональными

антителами)

-
в
ысокая доза
глюкокортикостероидов

-
п
ульс
-
терапия кризов отторжения


Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Clostridium


Difficile


-

колит;



MRSA

-

-
метициллин


резистентный
золотистый стафилококк,


VRE



ванкомицин
-

резистентный
энтерококк,



ESBL

(БЛРС)
-

бета
-

лактамазы

расширенного спектра
действия


MDR



полирезистентны
е

штаммы



Инфекции мочевого
тракта





Listeria
,
Nocardia

;


Mycobacterium
tuberculosis,


Legionella



Риск развития при интенсивной
иммуносупрессии
,

в отсутствии
профилактики
:



Listeria
,
Nocardia
, Mycobacterium
tuberculosis, Legionella
;


Связанные
с трансплантатом

(ИМВП);


Внебольничные
инфекции

0
-

1 месяц

1
-

6 месяц

Более 6 месяцев

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Бактериальные
инфекции

При отсутствии
противовирусной
профилактики
:

вирус
простого герпеса;


Заимствованные от
донора
:

вирус
лимфоцитарного

хориоменингита
,
рабдовирус
,

вирус
лихорадки
Западного Нила,

вирус
иммунодефицита



Полиома
-

вирусная
нефропатия
,


аденовирусы,

респираторные
вирусы,

вирус гепатита

С;


при прекращении
профилактики:

цитомегаловирус
,

вирус
Эпштейн
-
Барра
,

вирус
простого герпеса,
вирус
Зостер
,


вирус гепатита В



Поздняя реактивация
ЦМВ


инфекции,


посттрансплантационные

лимфопролиферативные

заболевания,
опосредованные вирусом Эпштейн
-
Барра
;

рецидивы

вируса простого герпеса,
вируса
Зостер


прогрессирование

вируса гепатита С;

JC
-
полиома

вирус;

респираторные
вирусы,

энтеровирусы
,

вирус
лихорадки Западного Нила;

0
-

1 месяц

1
-

6 месяц

Более 6 месяцев

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Вирусные инфекции


Candida
spp

Aspergillus

(
редко
)


Cryptococcus
,

Aspergillus
,

Атипичные формы
плесневых грибов,
Zygomycetes

spp
.;













Pneumocystis

(только в
отсутствии профилактики);




При
интенсивной
иммуносупрессии
, в
отсутствии антигрибковой
профилактики
-


Aspergillus
,

атипичные
формы плесневых грибов,
Zygomycetes

spp
.;



эндемичные
грибковые
инфекции в

отдельных географических районах
(
Coccidioides
,
Histoplasma
)

0
-

1 месяц

1
-

6 месяц

Более 6 месяцев

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Грибковые
инфекции

неспецифические

Toxoplasma
,


Strongyloides
,
Tripanosoma
,


Leishmania

Повышение риска при интенсивной
иммуносупрессии

0
-

1 месяц

1
-

6 месяц

Более 6 месяцев

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

П
аразитарные
инфекции

Особенности инфекционных осложнений в
первый месяц после трансплантации:


Характер

инфекционных

осложнений

аналогичен

осложнениям

раннего

послеоперационного

периода

у

больных

общехирургического

профиля



Имеется

тесная

корреляция

с

наличием

послеоперационной

раны,

состоянием

легких,

мочевыводящих

путей,

катетеризации

сосудов



«Услужливая»

реактивация

недостаточно/неадекватно

пролеченной

(или

недиагностированной
)

инфекции

донора

или

реципиента




Частая

встречаемость

нозокомиальной

флоры

и

кандидоза


Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Особенности инфекционных осложнений в
период 1


6
месяцев
после
трансплантации:


Длительная и усиленная
иммуносупрессия

= активация или
инфицирование
CMV, EBV, HSV



Сочетание поддерживающей
иммуносупрессии

с
инфицированием иммуномодулирующими вирусами =
присоединение оппортунистической инфекции:

-

pneumocystis
carinii

-

aspergillus

-

listeria
monocytogenes

-

с
andida



Основные мишени инфекционного поражения: легкие, ЦНС,
ЖКТ и мочевыводящие пути


Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Особенности инфекционных осложнений
спустя
6 месяцев (1 год)
после
трансплантации:


Ключевой фактор развития инфекционных осложнений


функция
трансплантата


Частота инфекционных осложнений при стабильной функции
пересаженного органа не превышает таковую в общей популяции


Чаще обычного встречается мочевая инфекция, не превышающая,
однако, среднюю степень тяжести.


При нестабильной функции трансплантата, особенно на фоне
усиленной или
противокризовой

иммуносупрессии
, характерны
оппортунистические инфекции и их внепочечные осложнения

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Коррекция
иммуносупрессии

при инфекционных осложнениях…

Безопасность



Эффективность


T
-

клеточный ответ


Гуморальный ответ (В
-
клетки)


Нефротоксичность


Факторы риска ССЗ


Онкология


Инфекционные осложнения!

для
улучшения долговременной выживаемости
трансплантата
.

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Принципы коррекции
иммуносупрессии

на фоне
развития инфекционных осложнений:


Тяжелые бактериальные инфекционные осложнения, сепсис:

-
отмена антиметаболитов

-
минимизация
CNI
и стероидов (но не полная отмена!)

-
полная отмена ИСТ с удалением трансплантата



(
жизнеспасающая

ситуация)


Системные микозы,
генерализованная

(или тяжелого течения)
грибковая инфекция:

-
относятся к глубоким оппортунистическим инфекциям

-

иммуносупрессии



важнейший фактор успешности терапии


Вирусные оппортунистические инфекции в отдаленном
посттрансплантационном периоде:

-
отмена
антиметаболитов

-
о
тмена стероидов

-
м
инимизация ингибиторов
кальциневрина


Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Профилактика

инфекционных осложнений остается одной из основных задач
ведения пациента после трансплантации

Особенности инфекционных осложнений

у пациентов с трансплантированными органами:


1. Признаки и симптомы инфекционных осложнений могут быть менее
выражены на фоне проводимой
иммуносупрессии
, что может
пролонгировать диагностику и замедлять начало лечения

(
Rubin, 2004)


2. Спектр возможных инфекционных возбудителей гораздо шире и
вариабельнее
, в сравнении с общей популяцией


3. Разработка и применение новых иммунодепрессантов приводят к
изменению профиля и характера инфекционных осложнений


(
Humar

and Michaels, 2006)


4. Для реципиентов характерна сочетаемость инфекционных агентов и
множественность инфекционных осложнений

(
Pontichelli
,

2007)


Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Цитомегаловирус

изображение, полученное при помощи


электронного микроскопа

1956 г., Маргарет Глэдис Смит

a.
Cordero E, et al.
Transplant Proc
. 2012; 44:694
-
70.

b.
Kotton

CM
. Nature Reviews Nephrology
. 2010; 6:711
-
721

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Цитомегаловирусная

инфекция , ЦМВ



60 % реципиентов почек имеют ЦМВ


инфекцию,

более 20
%
-

симптомы ЦМВ


болезни


Прямое воздействие:


Асимптоматическая

вирусемия


ЦМВ
-
синдром:
вирусемия

с симптомами лихорадки и
недомогания


ЦМВ

болезнь: колит,
пневмонит
, гепатит, ретинит,
поражение нервной системы



При
трансплантации органов:



острое
начало, лихорадка, астения, боли в горле,
лимфоаденопатия
, миалгии,
нейтропения
, тромбоцитопения, интерстициальная пневмония, гепатит,
нефрит, миокардит.

Сухой, малопродуктивный кашель,
одышка, интоксикация.

Рентген легких
: усиление легочного
рисунка, двусторонние мелкоочаговые
и инфильтративные тени в средних и
нижних отделах легких.

Варианты поражения легких:

1.
Интерстициальная пневмония

2.
Распространенный
фиброзирующий

бронхиолит
,
альвеолит

3.
Двусторонний
полисегментарный

фиброз легких.

Осложнения
: ДН, РДС, летальный
исход

Наиболее часто поражаются легкие:

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Pescovitz

MD. Transplantation. 2006; 82:S4
-
S8.

Fishman JA.
Engl

J Med. 2007; 357: 2601
-
2614.

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Цитомегаловирусная

инфекция ,
ЦМВ


Непрямое воздействие:



Дисфункция трансплантата


Снижение выживаемости трансплантата


Повышение риска смерти


Повышение риска оппортунистических инфекций


(бактериальных, грибковых, вирусных)



Лимфопролиферативные

заболевания

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Диагностика ЦМВ
-
инфекции



Серологический
-

Ig

M,
Ig

G



ПЦР


качественный и количественный


Антигенный анализ

-


pp65 (
непрямой метод
иммунофлуоресценции
)


Культура клеток
-

Shell

vial

assay


Цитологический


Рентгенологический


рентгенография, компьютерная томография


Методы оценки резистентности к противовирусной терапии:


-

иммуногенотипическое

исследование ликвора или крови, содержащие
ДНК ЦМВ ( мутации генов
:

UL
-
97

and

UL
-
54
)


-

реакция
подавления
розеткообразования




Kauser

Akhter
, MD


Clinical Assistant Professor, Department of Internal Medicine,
Florida State Un Coauthor(s)

Todd S Wills


MD, Associate Professor, Department of Medicine, Division of

Infectious
Disease and International Medicine, Program Director, Infectious Disease Fellowship
Program, University of South Florida College of Medicine


Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Hematoxylin
-
eosin

stained lung section showing typical owl
-
eye inclusions (480X).


Danny L
Wiedbrauk
, PhD, Scientific Director, Virology & Molecular Biology,
Warde

Medical
Laboratory, Ann Arbor, Michigan.

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

I
mmunofluorescent

technique
,
a specimen of human embryonic lung (25X) reveals the
presence
of cytomegalovirus.

Courtesy

of

the

CDC/
Dr
.
Craig

Lyerla
.

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Полиома

вирус



Нефропатия трансплантата, ведущая к прогрессивному снижению функции


Геморрагический цистит


Отсутствие системных проявлений


Распространенность
от 1 до 10% при трансплантации почек


Факторы риска
: пол, тип донора,
реперфузионные

ишемические повреждения,
интенсивная
иммуносупрессия
, наличие
стента

мочеточника, использование
такролимуса

в качестве
иммуносупрессии


Сроки возникновения


от 1 до 15 месяцев после трансплантации


Диагностика
:


гистологические исследования


интрануклеарные

включения в эпителии канальцев


цитологические исследования


decoy



cells

в мочевом осадке


ПЦР
-

определение ДНК вируса в моче и крови


Методы лечения


снижение
иммуносупрессии


Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Decoy cell, BK


polyoma

virus

provided
by
Dr

Dorothy Rosenthal

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Подходы к ведению пациентов

Необходимо:


учитывать серологический статус реципиента и донора (
D+/R
-
)


перенос
латентной инфекции от донора ведет к реактивации инфекции у реципиента



мониторирование

вирусной нагрузки


Профилактика

должная начинаться в ранний послеоперационный период

Дозирование

осуществляется с учетом функции трансплантата,

при нормализации функции дозу следует увеличить

при индукционной терапии антилимфоцитарными препаратами
следует
продолжить профилактику антивирусными препаратами до 200 дней

Продолжение терапии
после эпизода ЦМВ


болезни до 3 месяцев

Недостатки:


стоимость


побочное действие
-

цитопения


вариабельность приверженности пациентов к лечению

Резистентностью к
ганцикловиру



перевод на другие противовирусные
препараты
-

фоскарнет
,
цидофовир
,
марибавир
,
лефлуномид
,
артесунат
;


роль ЦМВ


иммуноглобулина
обсуждается





Екатеринбург, 18.10.2016 г.




антибактериальная терапия
-

цефалоспорины 3 поколения,
карбапенемы



ганцикловир

и
валганцикловир



триметоприм+сульфаметаксазол




уроантисептики



Профилактика
инфекций

Количество трансплантаций почки с 1990
-

2013гг.


(
422 операции)

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

2

7

16

7

8

14

7

16

9

16

17

11

10

29

28

29

18

24

23

16

28

27

26

34

0
5
10
15
20
25
30
35
40
Екатеринбург, 18.10.2016 г.

0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35

Криз отторжения

Отсроченная функция

ХТН

разрывы трансплантата

венозные тромбозы

абдоминальные

околопочечные образования

несостоятельность анастомоза

Инфекции

сердечно
-
сосудистые

опухоль трансплантата

сахарный диабет
de novo

Структура
осложнений в течение
первого года после трансплантации

Сепсис

14%

пневмония

5%

ЦМВ
-
пневмония

29%

Внезапная
смерть (ТЭЛА )

9%

перитонинт

14%

ОНМК

5%

Острая или
Хроническая
сердечная
недостаточность

24%

Структура
летальности в течение первого года после
трансплантации, 2003―2013
гг
. (285 операций)


(21 пациент)

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Инфекционные осложнения
в течение первого года

после трансплантации почки 2009


2013 гг.


(134
операции),

бактериальные инфекции
-

34,3%

Пиелонефрит трансплантата


28 (21 %);

Klebsiellae

species,
Enterobacter

species,

Enterococcus species,
Escherihia

coli
;


Антибиотико
-
ассоциированный колит (
в том числе,
Clostridium
difficil
е
-
1)


4

(3%)


Острый эпидидимит


3 (2,2%);


Пневмония


3 (2,2%)


Сепсис


3
(1,5
%);


Несостоятельность пузырно
-
мочеточникового анастомоза


3 (2,23 %);


Перитонит, перфорация дивертикула сигмовидной кишки


1 (0,75%);


Нагноение ложа трансплантата (
тромбоз
вены,
трансплантатэктомия
)
-

1 (0,75%)

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Инфекционные осложнения
в течение первого года

после трансплантации почки 2009


2013 гг.


(134
операции)

Вирусные
инфекции

-

16,4
%

До операции и
мониторирование

после трансплантации:



серологический


Ig

M,
Ig

G


ПЦР количественная оценка в динамике (еженедельно, ежемесячно)


Положительные серологические тесты до операции
-

96% случаев


ЦМВ


вирусемия



22 случая (17,7 %)


ЦМВ


болезнь
-

6 случаев (4,8%)


лихорадка, гепатит, колит



Терапия:

ганцикловир

5 мг /кг 2 раза в сутки парентерально или
валганцикловир

900 мг в сутки




Екатеринбург, 18.10.2016 г.

Управление инфекциями после трансплантации


Эпидемиологические
аспекты:


Предсуществующие инфекции донора


Предсуществующие инфекции реципиента


Инфекции, характерные для данного региона


Нозокомиальные

инфекции
(локальная практика)


Иммуносупрессия

как
риск возникновения инфекций




лимфоцит
-
истощающие
агентов, высокие дозы
иммуносупрессии
;


Наличие дренажей,
стентов
,
катетеров;


Операционные
осложнения

-

гематомы
,
лимфоцеле
,
асцит;


Стратегии
лечения


вакцинации
, универсальную
профилактику, включая хирургическую,

превентивную терапию
и лечение
при начальных симптомах
.




Екатеринбург, 18.10.2016 г.


Приложенные файлы

  • pdf 14918771
    Размер файла: 2 MB Загрузок: 1

Добавить комментарий