Проведены нейроморфологичес-кие (электронно-микроскопические) исследования влияния антихолинэс-теразного препарата – нейромидина (ипидакрина) и магнитной стимуля-ции на ретроградные изменения


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
Материалы V Научно-практической конференции с международным участием
«Кайшибаевские чтения», Алматы, 8-10 октября 2015
Материалы V Научно-практической конференции с международным участием
Проведены нейроморфологичес
кие
(электронно-микроскопические)
исследования влияния антихолинэс
теразного
препарата – нейромидина
(ипидакрина) и магнитной стимуля
ции на ретроградные изменения ак
сонов седалищного нерва
крыс при
его экспериментальном (хирургичес
ком) невротмезисе. На основании по
лученных результатов о восстанов
лении структуры миелина,
аксонов,
перехватов Ранвье миелиновых во
локон, ультраструктуры леммоцитов,
при лечении экспериментальных
животных как магнитной стимуля
цией, так и нейромидином (ипидак
рином) сделан вывод о том, что их
применение стимулирует компенса
торно-восстановительные процессы.
Ключевые слова:
аксон, ней
ропатия, магнитная стимуляция.
Концепция нейропластичности
является одним из главных элемен
тов доктрины современной невро
логии. Повреждение аксона явля
ется триггером нейропластических
изменений как в проксимальной
части аксона (ретроградные аксо
нальные изменения), так и в теле
мотонейрона (ретроградные нейро
нальные изменения) [1]. Эти изме
нения включают аксональную ат
рофию, формирование миелиновых
«пузырей» (фокальный внутрими
елиновый отёк), снижение синтеза
нейрофиламентов, разрушение и
дисперсию телец Ниссля (хромато
лизис), перестройку цитоскелета,
нарушение синтеза нейромедиато
ров, гипертрофию тела мотонейро
на [2, 3].
Целью исследования
было изу
чение влияния антихолинэстеразно
го препарата – нейромидина и транс
спинальной магнитной стимуляции
(МС) на нейропластические аксо
нальные изменения седалищного не
рва (СН) крыс при эксперименталь
ном невротмезисе с последующим
наложением эпиневрального шва.
Материалы и методы иссле
дования.
Экспериментальный не
вротмезис создавался хирургическим
путём, СН пересекался поперек на
уровне верхней трети бедра, созда
вался диастаз и накладывался эпи
невральный шов в месте пересечения.
Далее животных (25 крыс) разделили
на 3 группы: в контрольной группе (5
животных) лечение не проводилось,
во второй группе (10 животных) про
водили ритмическую трансспиналь
ную МС интенсивностью 0,8–Тесла,
частотой 3 Гц и продолжительностью
3-5 мин ежедневно в течение 1 меся
ца после перерезки нерва. В третьей
группе (10 животных) животные полу
чали внутримышечные инъекции пре
парата нейромидин в дозе 0,035
мг
(эквивалентно дозе препарата при
применении в клинической практике)
ежедневно в течение 1 месяца. Для
исследования нейроморфологических
особенностей естественной и модули
рованной нейропластичности прово
дили светооптическое и электронно-
микроскопическое изучение СН крыс
всех групп в зоне выше места пере
резки через 1 месяц от начала экс
перимента. Материал для электрон
но-микроскопического исследования
готовили по стандартным методикам.
Полутонкие эпон-аралдитовые срезы
нерва толщиной до 1 мкм окраши
вали по методу Ниссля для световой
«Кайшибаевские чтения», Алматы, 8-10 октября 2015
микроскопии. Ультратонкие срезы
из того же участка нерва толщиной
300-500 нм контрастировали цитра
том свинца по Рейнольдсу и уранил-
ацетатом, изучали в электронном
микроскопе «LEO-910» (Германия).
Результаты
Тридцатидневное
наблюдение за состоянием крыс экс
периментальных и контрольной групп
показало, что при лечении травмати
ческой невропатии у крыс экспери
ментальных групп уже через 14 дней
после начала лечения нейромидином
и МС отмечался ряд позитивных изме
нений, в том числе в виде нормали
зации тонуса мышц левой нижней ко
нечности – коэффициент асимметрии
составил 30% (по сравнению с живот
ными контрольной группы, где коэф
фициент асимметрии был 50%). При
электронно-микроскопическом иссле
довании в структуре оболочки нерва
выше места перерезки без лечения
через 30 суток наблюдались отчет
ливые признаки нарушения архитек
тоники в виде наличия расширенных
прозрачных пространств между со
ставляющими ее клетками, в части из
которых наблюдались признаки дис
трофии по светлому типу. В эндонев
рии СН крыс без лечения имели место
косвенные признаки нарушения це
лостности гемато-неврального барь
ера и воспаления, на что указывало
присутствие свободных макрофагов,
лимфоцитов и нейтрофильных лейко
цитов (
рис. 1
).

А Б В
Рисунок 1.
Оболочка нерва выше места перерезки через 30 суток от
начала эксперимента.
А – без лечения. Б – после лечения нейромидином (ипи
дакрином). В – после лечения МС. МВ – миелиновое волокно; ОН – оболочка
После 30 суток лечения нейро
мидином (ипидакрином) в оболочке
нерва выше места перерезки сохра
нялись умеренные признаки воспале
ния, её клеточный слой был несколь
ко дезорганизован, а эндоневрий
не восстановлен до конца. Вблизи
оболочки встречались миелиновые
(МВ) и безмякотные волокна (БМВ)
с нормальными аксонами и умерен
но изменённым миелином. При лече
нии МС оболочка нерва выше места
перерезки имела структуру, наиболее
близкую к нормальной. Составляющие
ее клетки были умеренно гипертро
фированы, что придавало ей большую
толщину по сравнению с аналогичны
ми показателями у животных в дру
гих группах (лечение нейромидином,
невротмезис без лечения) (
рис.1
).
Материалы V Научно-практической конференции с международным участием
Выше уровня невротмезиса как в без
мякотных нервных волокнах, так и в
МВ у животных контрольной группы
наблюдалась аксонопатия по светло
му типу. Миелиновая оболочка была
сильно изменена: в одних волокнах
она была разволокнена, а в других –
очень плотная с неразличимыми ла
меллами (
рис. 2А
).
В экспериментальной группе жи
вотных после лечения нейромидином
миелинопатия в МВ была выражена
А Б В
Рисунок 2.
Миелиновые волокна выше места перерезки через 30 су
ток от начала эксперимента.
А – без лечения. Б – после лечения нейромиди
ном. В – после лечения МС. ОЦ – осевой цилиндр миелинового волокна. Электро
умеренно, более того иногда миелин
имел типичную ламеллярную структуру
рис. 2Б
).
В то же самое время у животных
после лечения МС в течение 30 суток
в МВ обнаруживались отчетливые при
знаки восстановления нормального
строения миелиновой оболочки и осо
бенно осевых цилиндров. В некоторых
МВ обнаружена регулярность располо
жения ламелл в миелиновой оболочке,
сходная с таковой у интактных живот
ных (
рис. 2В
).
Через 30 суток наблюдения за
животными перехваты Ранвье в МВ
были полиморфны: насечки Шмидта-
Лантермана либо сильно разрушены
(как у животных без лечения, так и у
животных после лечения нейромиди
ном), либо имели типичное строение
(в группе животных после лечения
МС) (
рис. 3
).
В группе животных без лечения
большинство ядер леммоцитов имели
нетипичный рисунок хроматина и не
типичную форму, а в отдельных ядрах
имелись признаки апоптоза. В цитоп
лазме леммоцитов был снижен набор
органоидов, встречались единичные
лизосомы. Все это свидетельствует о
дистрофии леммоцитов по темному
типу. В группе животных после лечения
нейромидином ядра леммоцитов имели
почти типичное строение, цитоплазма
была умеренно гиперхромна, а рас
ширенные канальцы гранулярной эн
доплазматической сети были покрыты
рибосомами. Большинство митохондрий
представляли плотные образования,
с плохо различимыми матриксом и крис
тами; в некоторых клетках митохондрии
заполняли практически всю цитоплаз
му и имели очень маленькие размеры.
Часть митохондрий была уплотнена,
«Кайшибаевские чтения», Алматы, 8-10 октября 2015



Рисунок 3.
Перехваты Ранвье выше места перерезки нерва через 30
суток от начала эксперимента.
А – после лечения нейромидином (ипидакри
ном). Б – после лечения МС. Стрелки – насечки Шмидта-Лантермана. Электроно-

А Б В
Рисунок 4.
Леммоциты (Л) выше места перерезки нерва через 30 су
ток от начала эксперимента.
А, Б – после лечения нейромидином (ипидакри
ном). В – после лечения МС. ОЦ – осевые цилиндры миелиновых волокон. Элек
а часть вакуолизирована вследствие
потери матрикса и крист (признак уме
ренной дистрофии леммоцитов по свет
лому типу). В МВ сохранялись признаки
аксонопатии по светлому типу, а также
миелинопатии в виде набухания мие
линовой оболочки и отсутствия чёткого
ламеллярного рисунка. В цитоплазме
большинства леммоцитов наблюдались
умеренные дистрофические изменения
в виде её вакуолизации и снижения
количества органоидов. Часть леммо
цитов превращалась в липофаги, пе
регруженные липидами, которые тесно
контактировали с миелиновыми волок
нами. В группе животных после 30 су
ток лечения МС структура леммоцитов
в целом не отличалась от таковой у ин
тактных крыс. Их ядра имели типичную
упаковку хроматина в кариоплазме, а
цитоплазма – полный набор органоидов
и много полисом, что свидетельствует
о повышенной морфофункциональной
активности (
рис. 4
).
Материалы V Научно-практической конференции с международным участием
Полученные нами результаты
о восстановлении структуры мие
лина, аксонов, перехватов Ранвье
миелиновых волокон седалищного
нерва, ультраструктуры леммоци
тов экспериментальных животных
как при лечении МС, так и нейро
мидином, свидетельствуют о том,
что применение этих методов по
ложительно влияет на адаптивную
нейропластичность и создаёт пред
посылки для ускоренного восста
новления функции нерва после его
перерыва (
рис. 5

А Б
Рисунок 5.
Схематическая модель арборизации спинномозгового
При этом по данным нейрогисто
логических исследований очевид
на когерентность терапевтической
эффективности нейромидина и МС
применительно к травматическим
невропатиям, что позволяет реко
мендовать данные методы к широ
Проведены нейромор
фологические (электронно-микро
скопические) исследования влияния
антихолинэстеразного препарата
нейромидина (ипидакрина) и маг
нитной стимуляции на ретроградные
изменения аксонов седалищного не
рва крыс при его эксперименталь
ном (хирургическом) невротмезисе.
На основании полученных резуль
татов о восстановлении структуры
миелина, аксонов, перехватов Ран
вье миелиновых волокон, ультра
структуры леммоцитов, при лече
нии экспериментальных животных
как магнитной стимуляцией, так и
нейромидином (ипидакрином) сде
лан вывод о том, что их применение
«Кайшибаевские чтения», Алматы, 8-10 октября 2015
стимулирует компенсаторно-восста
Данные выводы и многолетний
опыт применения в клинике позво
ляют рекомендовать в клинической
практике применение Нейромидина
(ипидакрина) и магнитной стимуля
ции как параллельно, так и взаимоза
меняемо в зависимости от техничес
ких возможностей лечебного учреж
дения. Нейромидин может назначать
ся в виде ступенчатой терапии, на
чиная с инъекций 15 мг 1 раз в день
в течение 10 дней и затем таблетки
по 20 мг 3 раза в сутки в течение 20
дней, что соответствует дозировкам,
применяемым в нашем эксперимен
тальном исследовании.
Живолупов C.А.
Современные представления о регенерации нервных
волокон при травмах периферической нервной системы / С.А. Живолу
пов, И.Н. Самарцев, Н.А. Рашидов, Е.В. Яковлев // Вестн. Росс. Воен.
Живолупов C.А.
Современная концепция нейропластичности (тео
ретические аспекты и практическая значимость) / С.А. Живолупов,
И.Н. Самарцев, Ф. А. Сыроежкин // Журн. неврологии и психиатрии
Gunay I.
Pulsed magnetic �elds enhance the rate of recovery of damaged
nerve excitability /I. Gunay, T. Mert // Bioelectromagnetics. - 2010. -
Vol. 32, №3 - P. 200-208.
We studied the neuromorphological in�uence of an neyromidin (ipidacrin)
(cholinesterase inhibitor) and magnetic stimulation on retrograde neuronal
changes after experimental neurotmesis of rat’s sciatic nerve. Based on the
received data (restoration of myelin, axons, myelin nodes structure, lemmocyte
ultrastructure) we believe that both magnetic stimulation and neyromidin
(ipidacrin) can trigger restorative and compensative processes.
axon, neuropathy, magnetically stimylation.
НЕЙРОМИДИН
таблетки 20 мг № 50
ампулы 0,5% (5 мг/мл) № 10
ампулы 1,5% (15 мг/мл) № 10
Регистрационный номер:
РК-ЛС-5 № 018521 от 12.12.2011; РК-ЛС-5
Состав.
Одна таблетка содержит:
активное вещество
– ипидакрина гидрох
лорид 20 мг;
вспомогательные вещества
– лактозы моногидрат, крахмал
картофельный, кальция стеарат.
1 мл препарата содержит:
активное вещество
– ипидакрина гидрохлорид (в
пересчете на безводное вещество) 5 мг или 15 мг;
вспомогательные вещества
кислота хлороводородная (хлористоводородная), вода для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа.
Препараты для лечения заболеваний
нервной системы другие. Антихолинэстеразные препараты.
Код АТХ.
Фармакодинамика.
В основе фармакологической активности Нейро
мидина лежит комбинация в биологически выгодной пропорции двух
эффектов – блокады калиевой проницаемости мембраны и ингибирования
холинэстеразы. При этом блокада калиевой проницаемости мембраны игра
ет определяющую роль, а ингибирование холинэстеразы – дополнитель
ную, второстепенную. Нейромидин усиливает действие на гладкие мышцы
ацетилхолина, серотонина, гистамина, окситоцина. Нейромидин улучшает
и стимулирует нервно-мышечную передачу: улучшает проведение им
пульсов в периферической нервной системе, нарушенное вследствие воз
действия различных факторов (травма, воспаление, воздействие местных
анестетиков, некоторых антибиотиков и др.); усиливает сократимость
гладкомышечных органов под влиянием всех агонистов, за исключением
калия хлорида; умеренно стимулирует ЦНС в комбинации с проявлением
отдельных седативных эффектов; улучшает память.
Фармакокинетика.
После приема внутрь ипидакрина гидрохлорид быстро
всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через
час. Около 40-55% активного вещества связываются с белками плазмы крови.
После парентерального введения ипидакрина гидрохлорид быстро всасывается.
Максимальная концентрация действующего вещества в плазме крови достига
ется через 25-30 минут. Активное вещество быстро проникает из крови в ткани,
преодолевает ГЭБ. После достижения равновесного распределения в плазме
крови остается около 2% активного вещества. В основном метаболизируется в
печени путем гидроксилирования. Метаболиты сохраняют тот же профиль дей
ствия, но выраженность их эффектов значительно слабее. Элиминация происхо
дит ренально и экстраренально, преобладает выведение с мочой путем каналь
цевой секреции, и только 1/3 дозы выделяется путем клубочковой фильтрации.
Конечный период полувыведения составляет 2-3 часа. При применении внутрь
только 3,7% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, после парентераль
ного введения 20-35%. Не кумулируется.
Показания к применению.
В составе комплексной терапии. Неврит, полинев
рит, полинейропатия, полирадикулонейропатия, миастения и миастенический
синдром различной этиологии; бульбарные параличи и парезы; двигательные
нарушения при органических поражениях ЦНС (восстановительный период);
демиелинизирующие заболевания (в т. ч. рассеянный склероз); нарушения па
мяти различного происхождения (болезнь Альцгеймера и другие формы стар
ческого слабоумия); атония кишечника.
Способ применения и дозы.
Дозы и длительность лечения определяют инди
видуально в зависимости от степени тяжести заболевания. Максимальная разо
вая доза внутрь – 40 мг, максимальная суточная доза – 200 мг. Нейромидин 0,5%
и 1,5% растворы для инъекций вводят подкожно или внутримышечно.
Заболевания периферической нервной системы:
Моно- и полинейропатия различного генеза:
п/к или в/м 1 мл 0,5% или 1 мл
1,5% р-ра для инъекций 1-2 раза в день, курс лечения – 10-15 дней (в тяжелых
случаях – до 30 дней). Далее лечение продолжают таблетированной формой
препарата.
внутрь по 20 мг 2-3 раза в день. Курс лечения при остром неврите от
10-15 дней, при хроническом неврите – до 20-30 дней. При необходимости курс
лечения повторяют 2-3 раза с интервалом 2-4 недели до достижения терапевти
ческого эффекта.
Полирадикулонейропатии:
внутрь по 20 мг 2-3 раза в день в течение 30-40
дней. Курс лечения повторяют многократно с перерывом 1-2 месяца до дости
жения терапевтического эффекта.
Миастения и миастенический синдром:
в/м или п/к 1 мл 0,5% или 1 мл 1,5%
р-ра для инъекций 1-3 раза в день с дальнейшим переходом на таблетированную
форму препарата – 10-20 мг 1-3 раза в день. Общий курс лечения составляет
1-2 месяца. При необходимости курс лечения можно повторить несколько раз с
перерывом между курсами в 1-2 месяца.
Для предотвращения миастеничес
ких кризов при тяжелых нарушениях нервно-мышечной проводимости:
в/м или п/к вводят 1-2 мл 1,5% р-ра для инъекций, затем лечение продолжают
таблетированной формой и дозу можно увеличить до 20-40 мг 5 раз в день, курс
лечения определяется врачом и зависит от динамики клинической картины.
Максимальная суточная доза – 200 мг.
Заболевания центральной нервной системы:
Бульбарные параличи и парезы:
в/м или п/к 1 мл 0,5% или 1 мл 1,5% р-ра
для инъекций 1-2 раза в день, курс лечения составляет 10-15 дней. Далее при
возможности переходят на таблетированную форму.
Восстановительный период при органических поражениях ЦНС:
в/м 1 мл
0,5% или 1 мл 1,5% р-ра для инъекций 1-2 раза в день до 15 дней. Далее при
возможности переходят на таблетированную форму. Внутрь по 20 мг 3 раза в
день на протяжении 60 дней.
Демиелинизирующие заболевания нервной системы (в т. ч. рассеянный скле
внутрь по 20 мг 3-5 раз в день на протяжении 60 дней 2-3 раза в год.
Нарушения памяти различного происхождения (в т. ч. болезнь Альцгеймера):
внутрь по 20 мг 2-3 раза в день. Длительность курса лечения – от 4 месяцев до 1 года.
Атония кишечника:
внутрь 20 мг 2-3 раза в день в течение 1-2 недель.
Побочные действия.
Гиперсаливация, тошнота, боли в эпигастрии, диарея,
сердцебиение, брадикардия, усиленное потоотделение, усиленное выделение
секрета бронхов, бронхоспазм, мышечные судороги. Редко, после применения
высоких доз: головокружение, головная боль, рвота, слабость, сонливость, ал
лергические реакции. В этих случаях уменьшают дозу или кратковременно (на
1-2 дня) прерывают прием препарата. Указанные побочные эффекты наблюда
ются редко и обычно не являются причиной отмены препарата.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к ипидакрину или к
вспомогательным веществам препарата, эпилепсия, экстрапирамидные заболе
вания с гиперкинезами, стенокардия, выраженная брадикардия, бронхиальная
астма, непроходимость кишечника или мочевыводящих путей, склонность к
вестибулярным расстройствам, язвенная болезнь желудка или двенадцатипер
стной кишки в стадии обострения, беременность и период лактации, детский и
подростковый возраст до 18 лет.
Лекарственные взаимодействия.
Наличие седативного эффекта в спектре
активности Нейромидина приводит к некоторому потенцированию эффектов
снотворных препаратов (гексенал, хлоралгидрат) в больших дозах, в то время
как в малых дозах ипидакрин или не влияет или ослабляет действие снотворных.
Действие и побочные эффекты усиливаются при совместном применении с
другими ингибиторами холинэстеразы и м-холиномиметическими средствами.
У больных с
Myasthenia gravis
увеличивается риск развития холинергического
криза на фоне применения других холиномиметических средств. Возрастает
риск развития брадикардии, если ß-адреноблокаторы применялись до начала
лечения Нейромидином. Церебролизин повышает эффективность препарата.
Нейромидин ослабляет действие местных анестетиков, антибиотиков. Алкоголь
усиливает побочные эффекты препарата.
Особые указания.
С осторожностью назначать при тиреотоксикозе, забо
леваниях ССС, заболеваниях дыхательных путей в анамнезе и при острых
заболеваниях дыхательных путей. При применении Нейромидина может воз
никнуть гиперсаливация и брадикардия, которые можно уменьшить холино
блокаторами (атропин и др.).
Особенности влияния на способность управления
транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.
Не
йромидин может оказывать седативное действие, поэтому лицам, у которых на
блюдаются побочные явления со стороны ЦНС, например, сонливость, следует
воздержаться от управления транспортным средством.
Передозировка.
Случаи передозировки препаратом Нейромидин не
зафиксированы. При тяжелой передозировке может развиться «холинергический
криз» с симптомами: бронхоспазм, слезотечение, усиленное потоотделение, су
жение зрачков, нистагм, спонтанная дефекация и мочеиспускание, рвота, бради
кардия, блокада сердца, аритмии, гипотензия, беспокойство, тревога, возбужде
ние, чувство страха, атаксия, конвульсии, кома, неразборчивость речи, сонливость
и общая слабость. Симптомы могут быть слабо выражены. Лечение: отмена пре
парата, симптоматическая терапия, используют м-холиноблокаторы: атропин и
циклодол, которые уменьшают выраженность симптомов передозировки.
Условия отпуска из аптек.
По рецепту.
Производитель (ампулы).
АО «СОФАРМА», София, Болгария.
Производитель (таблетки) и владелец регистрационного удостоверения
(таблетки, ампулы).
АО “ОЛАЙНФАРМ». Адрес: ул. Рупницу 5, Олайне, LV
- 2114, Латвия.
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан
претензии от потребителей по качеству продукции.
050009 г. Алматы, пр. Абая 151/115, офис 807.
Телефон/факс 007 727 333 46 52.
Полную информацию о препарате см. в инструкции
по медицинскому применению.

Приложенные файлы

  • pdf 15107689
    Размер файла: 905 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий